¿Cuándo hay que hacerse un estudio genético de Parkinson?

Una de las dudas más habituales es cuándo es necesario realizarse un estudio genético de enfermedad de Parkinson, ya sea porque padezco la enfermedad o porque tengo familiares directos o más lejanos con la enfermedad. ¿Vale para confirmar el diagnóstico?; ¿es frecuente encontrar una mutación?; ¿informa sobre el pronóstico?; ¿cambia el tratamiento? Estas cuestiones las intentaré responder a continuación.

¿Es la enfermedad de Parkinson una enfermedad genética?

A día de hoy, se desconoce la causa exacta de la enfermedad de Parkinson en la mayoría de los casos, pero se considera que podría deberse a una combinación de factores genéticos, medioambientales y los derivados del propio envejecimiento del individuo. Sin embargo, los factores genéticos se reconocen cada vez más como causales de la enfermedad, dado que se han ido identificando cada vez más mutaciones responsables de producir síntomas, incluso a edades más avanzadas. Es posible que el peso sea mayor pero que todavía no conocemos lo suficiente.

¿Es frecuente que haya una mutación responsable de la enfermedad?

El 85% a 90% de los casos de enfermedad de Parkinson son formas esporádicas, es decir, ocurre en un solo miembro de la familia y no se debe a una alteración genética concreta. No obstante, alrededor del 15% de las personas con enfermedad de Parkinson tienen antecedentes familiares positivos y se estima que entre el 5 % y el 10 % de todos los casos de enfermedad de Parkinson se atribuyen a variantes patogénicas en genes individuales, es decir, la enfermedad se produciría por una mutación que se transmite a la siguiente generación, en lo que se llama enfermedad de Parkinson monogénica.

Por lo tanto, a día de hoy y con la información que tenemos, las formas genéticas de enfermedad de Parkinson representan un porcentaje pequeño del total (10 a 15%). Puede influir de todas formas que haya mutaciones todavía no identificadas y que también se realizan pocos estudios genéticos en la práctica.

¿Incluye la edad como un factor de riesgo para presentar una mutación?

La edad es un factor claramente relacionado con el riesgo genético. Aunque las formas genéticas representan el 15% del total, este porcentaje sube hasta el 40% a 50% en aquellas personas en las que la enfermedad debuta a edad temprana, por debajo de los 50 años. Por lo tanto, es mucho más probable encontrar una mutación responsable en personas que son diagnosticados con 30 ó 40 años y tienen además antecedentes positivos en la familia. Por el contrario, las mutaciones explicarían sólo entre el 2 y 3% de los casos de enfermedad de Parkinson de inicio tardío.

¿Qué tipo de mutaciones existen?

Puede decirse que la contribución de la genética a la enfermedad de Parkinson existe a lo largo de un continuo. Podríamos distinguir 3 tipos:

• Mutaciones en el ADN de alto riesgo, que son poco frecuentes pero que cuando están presentes aumentan mucho el riesgo de desarrollar síntomas con el paso de los años, antes o después. Es lo que da lugar a la llamada enfermedad de Parkinson monogénica, es decir, una mutación en un gen transmite la enfermedad. Aquí estarían mutaciones en genes como LRRK2, PLA2G6, SNCA, ATP13A2, FBX07, VPS35, PARKIN, DJ1, PINK1.
• Mutaciones en el ADN de riesgo intermedio. Son algo más frecuentes, pero aumentan menos el riesgo de desarrollar síntomas que las anteriores. Aquí estaría una mutación concreta en LRRK2 (G2019S) y en mutaciones en GBA.
• Mutaciones de ADN de riesgo bajo. Son variantes de ADN más comunes que ejercen individualmente un leve aumento de riesgo de enfermedad a lo largo de la vida, y que se identifican con frecuencia en la enfermedad de Parkinson aparentemente esporádica. Estas variantes de ADN infrecuentes causantes de enfermedad se identificaron a través de estudios de ligamiento genético en grandes familias y también con técnicas de secuenciación completa del genoma (GWAS). Hasta la fecha se han descrito unas 90 alteraciones genéticas de riesgo. Si hay varias, puede haber un efecto sumatorio del riesgo.

¿Cómo se transmiten las mutaciones de generación en generación?

El patrón de transmisión puede ser autosómico dominante o autosómico recesivo. Cada cromosoma está constituido por dos alelos. Si los dos alelos tienen la mutación decimos que es en homocigosis y si sólo está en uno de los alelos es en heterocigosis. De cada cromosoma, un alelo irá la descendencia porque el otro será del cónyuge (uno del padre y otro de la madre).

Cuando hay un patrón de transmisión autosómico dominante, con sólo un alelo mutado se puede expresar la enfermedad (en heterocigosis). En este caso, la probabilidad de transmisión es del 50%. Por el contrario, cuando es autosómico recesivo es necesario que los dos alelos estén mutados, y la posibilidad de transmisión es del 25% y es necesario heredar tanto un alelo mutado del padre como otro de la madre para expresar la enfermedad.

Las formas dominantes son mutaciones en LRRK2, SNCA, GBA (gen de la glucocerebrosidasa) y VPS35, mientras que las formas recesivas son las mutaciones en PARKIN, PINK1, DJ1, PLA2G6, SNCA, ATP13A2 y FBX07. En las formas dominantes suele haber antecedentes de pacientes en la familia, a veces varios casos, en distintas generaciones. Por el contra, en las recesivas, hay algún caso aislado, o no lo hay.

¿Cuáles son las mutaciones más frecuentes?

Las más frecuentes son LRRK2, SNCA y GBA en las formas dominantes y PARKIN seguido de DJ1 y PINK1 en las recesivas. PARKIN es muy característico en pacientes que debutan a una edad muy temprana, a veces sin antecedentes familiares (padre y madre portadores pero sin síntomas) mientras que GBA puede aparecer en pacientes más mayores con antecedentes de Parkinson en la familia.

¿Una mutación confirma el diagnóstico?

El diagnóstico de confirmación de enfermedad de Parkinson es anatomo-patológico, es decir, con necropsia cuando el paciente fallece dona el cerebro. En vida no hay pruebas de confirmación. Sin embargo, en un paciente con síntomas de la enfermedad con un fenotipo característico, la presencia de una mutación patógena que se sabe se asocia al desarrollo de enfermedad de Parkinson es, en cierto modo, una prueba confirmatoria. Por ejemplo, un paciente que comienza con temblor y tiene signos de Parkinson y se hace un estudio genético que es positivo para LRRK2. En la práctica no es habitual pedir el estudio genético con un fin diagnóstico en personas mayores. Sin embargo, es más habitual en personas que debutan a una edad temprana.

¿Cómo se interpreta un estudio genético?

Cuando se detecta una mutación, ésta no siempre produce enfermedad. Hay 3 tipos:

• Variantes Benignas y variantes probablemente benignas. Son variantes que no se asocian a la patología y que suelen ser frecuentes en la población. No deben reportarse en este tipo de variantes en los informes genéticos.
• Variantes probablemente patogénicas y variantes patogénicas. Son variantes en las que existe suficiente evidencia científica en relación a su asociación causal con determinadas enfermedades.
• Variantes de significado clínico incierto. Son variantes cuyo papel etiológico en la enfermedad es desconocido y de las que no se puede establecer una correlación genotipo-fenotipo clara. Si aparece alguna mutación de este tipo y hay dudas, una posibilidad es ampliar los estudios, como realizar análisis a familiares o bien estudiar la expresión proteica para ver si la mutación repercute en la proteína para la que codifica y que presuntamente funciona mal.

¿Tiene valor pronóstico identificar una mutación?

Hay algunas mutaciones que se relacionan con un fenotipo determinado, es decir, sería más probable que la enfermedad se comporte de una forma concreta. Por ejemplo:

• Los pacientes con mutaciones de SNCA generalmente desarrollan una enfermedad de Parkinson de inicio temprano con una respuesta inicialmente buena al tratamiento dopaminérgico. Sin embargo, suelen progresar de forma acelerada y a menudo desarrollan demencia y deterioro cognitivo.
• Las mutaciones en PARKIN representan la causa más frecuente dentro de las formas recesivas, con debut a edad temprana, incluso a veces por debajo de los 21 años (parkinsonismo juvenil), y suele cursar con un curso bastante favorable y con buena respuesta a la medicación dopaminérgica. Es característico el desarrollo de discinesias. Clínicamente, es difícilmente distinguible de las mutaciones en PINK1 o DJ1.
• Las mutaciones en el gen LRRK2 son la causa conocida más frecuente de enfermedad de Parkinson autosómica dominante y esporádica de inicio tardío. Clínicamente, se caracteriza por un inicio tardío y progresión lenta. Los pacientes responden favorablemente al tratamiento dopaminérgico y la demencia no es común.
• La enfermedad asociada a mutaciones en VPS35 es clínicamente indistinguible de las formas esporádicas, pero debuta a una edad más temprana.
• La enfermedad de Parkinson asociada a mutaciones en GBA se caracteriza por un fenotipo similar a la enfermedad esporádica, aunque predominando los síntomas no motores como una mayor afectación cognitiva, manifestaciones neuropsiquiátricas y mayor disfunción autonómica.

Conocer que un paciente tiene una mutación concreta puede dar información de cara al posible pronóstico evolutivo. Sin embargo, esto es algo más teórico que real porque hay mucha variabilidad, incluso a veces en la expresión de la enfermedad entre miembros de una misma familia que tienen la misma mutación. Por lo tanto, en este sentido es importante ser prudentes.

¿Y de cara al tratamiento va a cambiar saber si tengo una mutación genética determinada?

Actualmente no. En la práctica clínica el manejo es sintomático con tratamientos que compensan la falta de dopamina, que es común a todos los pacientes con enfermedad de Parkinson, independientemente de que el origen esté en una mutación concreta o no.

Sin embargo, esto está empezando a cambiar. Por ejemplo, hay ensayos clínicos en marcha con moléculas que actúan a nivel de una proteína concreta y lo primero que se hace es un estudio genético y si el paciente tiene una mutación entra en el ensayo y sino no entraría a participar. En muchos ensayos también se recogen muestras para poder hacer análisis del genoma en el futuro y poder comprobar si la respuesta puede cambiar dependiendo de factores genéticos.

También hay mutaciones que pueden explicar que un medicamento puede tener más efecto en un paciente que en otro o que pueda ser mejor o peor tolerado. Un ejemplo son los polimorfismos de la COMT, que explicarían porque algunos pacientes a los que se les administra un fármaco que inhibe la COMT (ICOMT) como entacapona o opicapona, sea menos eficaz, ya que tiene menos actividad de esta enzima. En este sentido podrían ser de mucha utilidad los estudios de farmacogenética, que irían hacia un medicina más de precisión, pero la realidad es que en la práctica clínica no se están realizando tampoco.

Un último ejemplo, es el valor pronóstico. Por ejemplo, se sabe que los pacientes con mutaciones en GBA pueden tener más riesgo de desarrollo de demencia y así se ha observado en pacientes que son operados con estimulación cerebral profunda (cirugía del Parkinson). Algunos expertos han sugerido realizar el estudio genético y si aparece la mutación en GBA, excluir al paciente de la cirugía, aunque pudiera ser candidato por todo lo demás. Esto no está claro y actualmente es motivo de discusión científica.

¿Qué tipo de estudio genético se puede hacer?

En un principio, lo más teórico sería realizar un estudio en el gen sobre el que se tenga la sospecha. Lo que sucede es que en la práctica no es fácil distinguirlo y además los síntomas y fenotipos se solapan, por lo que habitualmente se hace un panel de genes que se sabe que mutaciones en los mismos se asocian al desarrollo de la enfermedad de Parkinson. Uno de los problemas es la variabilidad que hay entre laboratorios dado que no todos los laboratorios analizan los mismos genes en el panel. Las sociedades científicas reclaman unificar criterios. Algunos de los incluidos relacionados con parkinsonismo en algunos paneles son: ATP6AP2, ATP13A2, DNAJC6, FBXO7, GBA, GIGYF2, HTRA2, LRRK2, PARK7, PINK1, PLA2G6, PRKRA, PRKN, SLC2A1, SLC6A3, SNCA, SPR, SYNJ1, UCHL1, VPS35, VPS13C.

¿Quién lo indica?

Solicitar un estudio genético es algo de gran relevancia clínica con implicaciones a todos los niveles, tanto para el paciente como familiares. En el caso de la enfermedad de Parkinson, lo hace el neurólogo. Es importante que el paciente comprenda bien en qué consiste, cual es el objetivo, y la trascendencia de los resultados.

¿Cómo se hace el estudio?

Los estudios genéticos pueden realizarse a partir de una muestra de sangre y en ellos se estudian los genes causantes de la enfermedad de Parkinson con el objetivo de encontrar mutaciones que sean la causa.

Si tengo enfermedad de Parkinson, ¿en qué caso es recomendable realizar un estudio genético?

En la práctica clínica se suelen hacer a pacientes que debutan a una edad temprana, por debajo de los 21 años (parkinsonismo juvenil) o entre los 21 y 40 años (Parkinson de debut temprano). Un resultado positivo en cierto modo, como se explicó antes, confirma el diagnóstico. A edades más tardías es más variable y dependerá de varios aspectos, incluyendo el criterio del neurólogo. Ciertas mutaciones por lo que implican pueden tener valor pronóstico, y algo muy importante será la aceptación del resultado por parte del paciente y familia.

¿Y si no tengo enfermedad de Parkinson pero tengo familiares con la enfermedad?

Pueden realizarse estudios predictivos en familiares asintomáticos donde se haya identificado previamente la mutación familiar causante de la EP. Pero antes de la realización de cualquier estudio genético es recomendable la realización de una consulta de asesoramiento genético. En ella se proporciona a los pacientes y familiares información sobre la naturaleza y el modo de herencia de la enfermedad y las implicaciones de la realización de un estudio genético para que puedan tomar decisiones adecuadas una vez han recibido la información necesaria. Algo importante en la enfermedad de Parkinson es que la penetrancia genética (expresión de la mutación) de algunas mutaciones es baja, lo que quiere decir que un resultado positivo no implica forzosamente expresar la enfermedad, sino que uno podría ser portador, o a veces podría expresarse a edades más avanzadas. Es importante porque un resultado positivo puede generar incertidumbre en el día a día del paciente. Es por ello que en la práctica muchas veces no se hacen estudios a familiares de portadores y se sigue el sentido común, que es vigilar la posible aparición de síntomas. Esto cambiaría radicalmente si el día de mañana tuviéramos un tratamiento curativo, dado que sería clave administrarlo cuando antes.

¿Qué es el consejo genético?

El consejo genético es un proceso complejo que debe ser realizado por profesionales especializados. Es un proceso comunicativo que sirve para informar, educar y dar soporte a pacientes y familias con sospecha o diagnóstico confirmado de enfermedad genética.

Durante la consulta, el asesor genético preguntará sobre antecedentes personales y familiares. En base a estos datos puede determinar la probabilidad de que una persona o un miembro de la familia tengan o sean portadores de una enfermedad genética, y aconsejará sobre la pertinencia de hacer u estudio. La mayor competencia para llevar a cabo el consejo genético, entendiéndolo como algo complejo, es el especialista en Genética.

¿Qué se sabe de la terapia génica?

La terapia génica es una forma experimental de tratamiento que utiliza la transferencia de genes a la célula de un paciente para curar una enfermedad. La idea es modificar la información genética de la célula del paciente que es responsable de la enfermedad, para que esa célula recupere su normalidad.

En la enfermedad de Parkinson se han realizado algunos ensayos clínicos, pero hasta la fecha no ha demostrado ser eficaz. Algunos ensayos con pocos pacientes han demostrado aumentar el efecto de la levodopa a largo plazo con una mayor mejoría y menos necesidad de medicación.

Referencias: 

RECOMENDACIONES PARA EL ABORDAJE DE ESTUDIOS GENÉTICOS EN TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO, ATAXIA Y PARAPARESIAS. GETM, SEN, 2023. 

Diego Santos García 

Neurólogo en el CHUAC y Hospital San Rafael, A Coruña